這部《雄霸天下》的故事緊接《歲月風雲》展開。陸雲生（呂良偉 飾）場面做大，他為人重情義不計開銷導致入不敷出，遂計劃涉足銀行業，豈料上海各銀行家集體抗拒。陸請動古羽（苗僑偉 飾）協助，終令銀行家們低頭服輸……1937年，政府推行「新生活」運動，陸雲生放棄鴉片生意帶頭戒毒，結果險些喪命，不久盧溝橋事變爆發，陸雲生為支持抗戰捐贈戰機，卻仍沒有挽回上海淪陷的結局，是役更導致他眾多門生身亡。陸雲生為躲避日本人暫居香港，期間黃金榮（鄭則仕 飾）留滬裝傻；袁肅軍（徐錦江 飾）投靠日軍成為漢奸，陸雲生只得派出阿山（湯鎮業 飾）刺袁。 

抗戰終於勝利，陸雲生有望成為上海市長，讓他頗感欣慰，但冷酷的現實是他已失去利用價值，一代梟雄在不屬於他的時代漸入窮途……